Паспортный контроль в онкологии
#medach_онкология
Надо обладать особой хитростью и ловкостью, чтобы смочь пересидеть всю войну, прячась то в одних, то в других кустах. Рано или поздно тебя или вытолкнут свои, или заметят чужие. Раковая клетка хоть и опасна, но не достаточно хитра, чтобы сформировать опухоль так, чтобы это произошло незаметно для иммунной системы. Каждый из нас имеет паспорт, чтобы в случае чего предъявить его, и тем самым доказать, что вы - это вы. Так и все ядросодержащие клетки организма предъявляют свои MHC-I цитотоксическим лимфоцитам. Рано или поздно такого рода контроль доходит и до раковых клеток. Как поступить нелегалу в данной ситуации? Давайте разбираться.
Рассмотрим известный пример. Спустя пять лет после того, как пациенту была удалена первичная меланома, он вновь попадает в больницу с метастазами в лимфатических узлах, которые в последствие были удалены хирургически. Раковые клетки на тот момент презентовали цитотоксическим опухолевым лимфоцитам хорошо изученный антиген MART-1, который часто выявляется при исследовании клеток меланом. Через шесть лет был обнаружен очередной метастаз в региональном лимфатическом узле, который тоже удалили. Молекулярный анализ при этом показал, что прежде посредством MHC-I презентованный олигопептид MART-1 (который все еще продолжала синтезировать опухолевая клетка) больше не распознавался цитотоксическими лимфоцитами. Вместо этого они опознавали другой ассоциированный с меланомой антиген – тиразиназу, который так же презентовался опухолевыми клетками посредством MHC I. Оказалось, что иммунная система больного за эти годы приспособилась к такого рода маневру опухолевых клеток, который заключался в прекращении презентации MART-1. Цитотоксические клетки поняли, что раковые просто стали «прятать» синтезируемый белок, хотя его синтез продолжался. Поэтому эти полицейские нашего организма перебросили свои силы на поиски нового антигена и нашли его. Им оказалась тирозиназа. Во время третьей операции у пациента практически не было клеток, имеющих при себе какой-либо «паспорт», то есть вовсе лишенные молекул MHС-1 на своей поверхности. Пациент прожил еще пять лет и скончался по причинам, не связанным с его раковым заболеванием. Причины, почему ему удалось прожить еще пять лет, так и остались неизвестными. Предполагается, что цитотоксические лимфоциты, которые обычно уничтожают клетки, не имеющие «паспорта» в виде молекул MHC-1 на своей поверхности, выполняли эту работу достойно, что и обеспечило бессимптомную жизнь пациента на протяжении пяти лет.
Подобно тому, как преступники не только затаиваются и избегают встреч с полицескими, но и имеют свои секретные места для встреч, так и раковые клетки пытаются не только стать невидимыми для цитотоксических лимфоцитов, но и разными способами отграничиваются от них. Один из таких механизмов связан с функцией Fas-лиганда. Эта молекула, находящаяся на поверхности цитотоксических лимфоцитов, способна связываться с Fas-рецептором и запускать каскад реакций, приводящий к гибели клетки-мишени. Как вы уже можете догадаться, чтобы не быть убитым таким образом, раковые клетки должны не только избежать встречи с лимфоцитом, но и не связаться своим Fas-рецептором с Fas-лигандом. Этот механизм еще недостаточно изучен, но определенно имеет место быть. Предполагается, что несмотря на активацию рецептора, не запускается сам каскад апоптоза. Известно, что некоторые опухолевые клетки приобрели способность самим экспрессировать на свою поверхность данный лиганд, то есть взяли оружие в свои руки. Сами клетки при этом не разрушаются в результате нарушения в Fas-каскаде. Однако здоровые клетки, например, некоторые типы самих лимфоцитов, отзываются на такой сигнал и погибают. Эта контратака помогает опухолевым клеткам держать лимфоциты на расстоянии. Данная теория подтверждается на практике – в крови многих пациентов не обнаруживаются данные типы лимфоцитов, в результате чего нарушается сама иммунная защита организма.
Существуют и альтернативные методы такого рода контратаки: некоторые опухолевые клетки начинают синтезировать либо TGF-β, либо интерлейкин-10 (IL-10). Оба эти протеина являются иммуносупрессирующими, а также имеют сильный цитотоксический эффект по отношению к Т-лимфоцитам, предотвращают созревание дендритных клеток и нарушают экспрессию последними MCH-II. В таких условиях трансформирующий ростовой фактор бета может вызывать апоптоз дендритных клеток и макрофагов – двух ключевых антиген-презентирующих клеток нашего организма. Секреция интерлейкина опухолевыми клетками – прием, используемый вирусом Эпштейна-Барра. Этот вирус вызывает лимфому Беркитта, поражает В-лимфоциты, что приводит к развитию карцином носоглотки. Клетки, инфицированные вирусом, вырабатывают этот цитокин, что защищает зараженные клетки от контакта с цитотоксическими клетками иммунной системы. Как и в предыдущем случае, вокруг опухоли образуется на некоторый период времени охраняемая территория.
Существуют и другие примеры приемов, используемых опухолевыми клетками для «обороны». В мелких сосудах экспрессируемый на люминальной поверхности эндотелия Е-селектин используется лимфоцитами, чтобы покинуть кровеносное русло. В сосудах многих клеток эта молекула не синтезируется вовсе, что предотвращает проникание лимфоцитов в опухоль.
Источник: The Biology of Cancer. Robert A. Weinberg. Taylor & Francis (7 июня 2013)
